『エピジェネティクス革命』（2011年）は、最先端のエピジェネティクス分野の概要を紹介します。あなたを「あなた」たらしめるために、遺伝子と相互作用し、その振る舞いを変化させるさまざまな要因に注目。メンタルヘルスから肥満まで、エピジェネティクスが私たちの生活と健康に与える、魅力的でしばしば予想外の影響を検証します。
あなたに得られるものは？ ヒトゲノムの奥深くへ潜り、従来の遺伝学が見落としてきたものを発見しましょう。
2000年6月26日は、人類史に残る記念すべき日の一つと言えるでしょう。国際チーム「ヒトゲノム計画」が、初めてヒトゲノムの解読に成功したと発表した、大きな科学的成果の日でした。ついに人間の生命の秘密を解き明かすコードを手に入れたのです。しかし、もちろん物語はそれで終わりませんでした。
科学は決して立ち止まりません。この要約では、2000年6月以降に何が起きたのかを追っていきます。ヒトゲノムを超えて、ゲノム研究の新たな最前線であるエピジェネティクスの研究にズームインします。細胞内の遺伝子コードがどのようにオン・オフされるのか、何がその変化を引き起こすのか、そしてDNAが変わらないのに、それがどうやって起こるのかを学びます。エピジェネティクスが重要なのは、生物学研究の最先端だからだけではありません。
肥満からトラウマ、心血管の健康から代謝まで、エピジェネティクスは私たちの体の最も重要なプロセスの根底にあり、私たちの生活全般において極めて大きな役割を果たしているからです。その過程で、否定された進化論が実は正しかった点、飢饉が人間の発達について教えてくれること、そして心理的害の生物学的基盤について見ていきます。標準的な遺伝学が提供する平面的な人間の健康像を超えて理解したいなら、きっと満足いただけるでしょう。この要約では、以下のことを学びます:
- なぜDNAは物語の半分しか語らないのか
- 祖父の食生活が今日のあなたの健康に影響を与えているかもしれない理由
- ストレス過多の数匹のマウスが幼少期のネグレクトについて教えてくれること
エピジェネティクスは標準的な遺伝学では説明できないことを説明する。
ヒトゲノムの解読は途方もない作業でした。人間を構成する全遺伝子を特定・分析することは、専門家チームにとっても容易なことではありません。だからこそ、計画完了が熱狂的な歓迎と大衆の熱意を引き起こしたのも不思議ではありません。初めて全ゲノムが解読されたときの大統領ビル・クリントンは、「今日、私たちは神が生命を創造した言語を学んでいる」と公式に述べました。英国の科学大臣セインズベリー卿は、「私たちは今、これまで医学に望んだすべてを達成する可能性を手にした」と宣言しました。
権力者による大きな発言ですが、今振り返ると、それらはそれほど正確だったのでしょうか？ おそらく完全にはそうとは言えません。問題の一端は、私たちがDNAの重要性を過大評価していたことです。私たちはDNAを工場で同一部品を作るための鋳型のような、厳格な生物学的指示の膨大なセットだと考えていました。しかし実際には、現実はまったく異なります。人間のDNAは鋳型というより、むしろ脚本と考えるほうが良いのです。
実際の演劇の脚本を少し考えてみましょう。例えばシェイクスピアの『ロミオとジュリエット』。どの公演もシェイクスピアの言葉とト書きを出発点としますが、脚本は実にさまざまな解釈が可能なため、上演のたびに違ったものになります。リハーサルの間、演出家や俳優は最初の脚本の余白に自身のメモや指示を書き込みます。そうすることで、当初の作品を新しく個性的なものへと変えるのです。さて、それが生物学とどう関係するのでしょう？ 生き物を舞台作品と考えるなら、DNAは最初に渡される脚本、つまり私たちの原作の傑作です。各脚本をユニークにする余白の非常に重要な書き込みを加えるとしたら、それは何でしょう？
それがエピジェネティクスです。エピジェネティクスは遺伝子の発現を制御し、個々の遺伝子がどの程度その機能を発揮するかを指示します。エピジェネティックな修飾は、俳優がつける「この言葉は静かに」「ここは叫んで」「このセリフは完全にカット」といった小さなメモのようなものです。言い換えれば、体を構成する個々の細胞に、異なる状況下でどのように振る舞うべきかを伝える独自の指示です。エピジェネティックな情報こそが、皮膚細胞がニューロンになったり、肝細胞が骨格筋になったりするのを防いでいます。シェイクスピアの戯曲が、ルネサンス様式の伝統的な上演と、バズ・ラーマンの1996年の映画のような現代的な解釈の両方を生み出せるように、ひとつのDNAの「脚本」からまったく異なる特徴が生まれうるのです。
もう少し理解するために、『ロミオとジュリエット』のことはしばし忘れて、あまり魅力的でない話題、マウス――正確には近親交配の実験用マウスに注目しましょう。さて、これらのマウスは自らのせいで近親交配になったわけではありません。世話をする人間が、何世代にもわたって兄弟姉妹同士を選択的に交配させた結果、遺伝的に同一になったのです。しかし、生まれたときは兄弟と同じように見えても、成長するにつれて体重や気質などに違いが現れ始めます。しかも、まったく同じ環境で飼育されているにもかかわらず、です。遺伝子構成（遺伝子型）と体重増加のような実際の形質（表現型）とのこの違いは、しばしばエピジェネティクスによって説明されます。
では、少し立ち止まって、マウスにとってそれが実際に何を意味するのか見てみましょう。メカニズムとしては、遺伝子の発現は主に二つの方法で修飾されます。一つ目はDNAメチル化と呼ばれるものです。これはメチル基と呼ばれる化学的なタグがDNAに付加される現象で、多くの場合、このプロセスによって遺伝子がオフになります。二つ目のエピジェネティックな修飾は、ヒストンと呼ばれる、核内でDNAを構造化するタンパク質への変化を伴います。
ヒストンタンパク質の変化はより多様で、遺伝子を単にオフにするだけでなく、調光スイッチのように、家の照明を明るくしたり暗くしたりするのと同じように、遺伝子の発現を強めたり弱めたりします。体重に違いが見られる若いマウスでは、この差はDNAメチル化とヒストン修飾の両方によって引き起こされると考えられています。そして、これらのエピジェネティックな違いは非常に早い段階、おそらく子宮内で確立される可能性が高いのです。シェイクスピアの比喩に戻れば、DNAメチル化とヒストン修飾は、俳優が脚本を変更するために使う一種の速記のようなものです。
DNAメチル化は「ここは省く」と言い、ヒストン修飾は俳優に特定のセリフをどれほど大きな声で、どんな強さで伝えるべきかを伝えます。エピジェネティクスとは何か、どのように機能するかがわかったところで、次は人間への影響をいくつか見ていきましょう。何しろ、影響を受けるのは近親交配のマウスだけではないのですから！
20世紀半ばの悲劇的な飢饉が、エピジェネティクスの働きを理解する手がかりとなる。
人間におけるエピジェネティックな修飾の研究は時に困難です。実験用マウスを扱う場合は、遺伝的に同一の同腹仔を作り出し、環境を注意深く制御し、一般的に、ほぼ思いのままに扱うことができます。しかし人間ではそうはいきません。とはいえ、まったく手がかりがないわけではありません。時に世界は、それ自身で実験を生み出すのです。
まさにそれが、第二次世界大戦最後の冬、ドイツ軍の封鎖によってオランダで激しく厳しい食糧不足が続いた時期に起きたことです。その後の飢饉で推定2万2千人が死亡し、絶望的な生存者はチューリップの球根や動物の血など、手に入るものなら何でも口にしました。人間的に言えば、これはまぎれもない悲劇でした。しかし科学にとって、飢饉の影響は興味深いものでした。なぜなら、これほど多くの人々を巻き込んだこの意図せざる実験が、発達プログラミングとして知られる現象に待望の光を当てたからです。それがソフトウェアエンジニアの仕事のように聞こえたなら、考え直してください。
発達プログラミングとは、実際には、胎児期の発達中に起きた出来事が成人後に持続的な影響を与えることを指します。つまり、妊娠中の出来事が、何十年も経った後の子ども、成人した後でさえも、その健康にどのように影響するかを説明するものです。この後見るように、こうした発達の一部でエピジェネティクスが鍵となる役割を果たしています。しかし今はまず、「オランダ飢饉の冬」として知られるようになった出来事に再び目を向けましょう。科学的な観点からすると、この飢饉の生存者が経験した過酷な苦難は、彼らを研究対象として非常に興味深い集団にしました。彼らは明確に定義され、かつ多数の集団を形成し――その全員が、生命を脅かす栄養失調の一定期間を、同時に経験したのです。
科学者が最初に注目したことの一つは出生体重、そしてその悲劇の時に妊娠していた女性から生まれた赤ちゃんに飢饉がどう影響したかでした。彼らは二つのことに気づきました。第一に、飢饉が襲った時に胎児が妊娠のどの段階にあったかが非常に重要だということです。もし食糧不足が妊娠の最後の数ヶ月に起きた場合、赤ちゃんは小さく生まれる傾向がありました。しかし、飢饉が妊娠初期に起きた場合は、赤ちゃんは標準的な体重で生まれました。ここは重要なので繰り返します。
飢饉が妊娠後期に起きると赤ちゃんは概して小さく、初期に起きると平均的でした。ここまではわかりやすいですね。しかし、科学者が続けて発見したことこそが、本当に注目に値します。その発見とは、小さく生まれた赤ちゃんは大人になっても小さいままであり、肥満になる割合が一般集団より低かったのです。しかし、標準体重で生まれた赤ちゃんはそうではありませんでした。
彼らは単に普通の健康的なサイズを維持しただけではなく、実際には肥満のリスクが高まっていたのです。これは発達プログラミングについて私たちが知っていること、つまり子宮内でさえ環境要因が子どもの生涯を通じた成長や発達を変えうることと一致します。そして少しずつ、エピジェネティクスがこの現象とどのように関係しているのかが解明されつつあります。DNAメチル化を覚えていますか？ それはエピジェネティックな修飾がとりうる二つの形態の一つでした。オランダ飢饉の冬の生存者のDNAメチル化を調べた研究では、代謝に関わるいくつかの主要な遺伝子に変化が見られました。
これは原因と結果を証明するものではありませんが、胎児期の栄養失調が成人の体重に影響を与えうること、そしてそれが妊娠中になされたエピジェネティックな変化によるものであることを強く示唆しています。こう考えてみてください。もし成長中の赤ちゃんが妊娠初期に母親から限られた栄養しか受け取らなければ、その赤ちゃんは制限された食糧供給を最大限に活用するようにプログラムされる可能性が高いのです。いったん赤ちゃんが生まれ、飢饉が去った後も、エピジェネティックな修飾の一部は残り続けます。そして、胎児が健康的なサイズに達するのを助けたのとまったく同じことが、今度は成人後の肥満の素因となるのです。
一部のエピジェネティックな変化は世代を超えて受け継がれうる。
ここで1940年代を離れ、19世紀初頭に少しさかのぼり、フランスの生物学者ジャン＝バティスト・ラマルクの話をしましょう。ラマルクは『動物哲学』という著作の著者であり、その中で独特の進化論を展開しました。彼の理論によれば、動物が一生の間に有利な形質を獲得すれば、それを子孫に伝えることができ、そうすることで一代のうちに進化を推し進めることができるとされました。例えば、葉を求めて絶えず首を伸ばしたキリンは、より長い首を子どもに伝えることができ、重労働で筋肉を鍛えた鍛冶屋は、その強さを息子や娘に伝えることができる、といった具合です。
もちろん、チャールズ・ダーウィンの登場以降、私たちはこれが進化の仕組みではまったくないことを理解しています――まったく違います。ダーウィンから私たちが知っているのは、生物には時折ランダムな突然変異が起こり、その突然変異が有益であれば広がっていくということです。しかし、獲得形質、つまり私たちが生涯で発達させる特徴は遺伝しえません。そうですよね？ 何しろ獲得形質は私たちの遺伝子とは何の関係もなく、遺伝子を変えることもないのですから。
しかし、そこが問題なのです。いくつかの状況において、人間は遺伝情報だけを伝えるのではなく、時にエピジェネティックな情報も伝えるのです。つまり、ある状況下では、獲得形質がまさに次の世代へ伝わる可能性があり、それは二世紀前にラマルクが仮説を立てたとおりなのです。さて、オランダ飢饉の冬をもう一度思い出してください。このエピジェネティックな遺伝の理解に再び関わってきます。前のセクションで、妊娠中の栄養失調が赤ちゃんの将来の肥満確率に影響しうることを思い出したでしょう。しかしさらに衝撃的なのは、もしその赤ちゃんが女の子で、自身が母親となった場合、その第一子は出生時に平均より体重が重くなる傾向があるという事実です！
これはよく考えてみる価値があります。飢饉生存者の孫は、その祖母が二世代前に妊娠中に飢饉に耐えたというだけの理由で、通常よりも重くなりやすいのです。しかし、この情報がいかに示唆に富むとはいえ、これはエピジェネティックな遺伝の例としてはやや不完全です。その主な理由は、根底にあるプロセスがエピジェネティックだと絶対的な確信をもって言えないからです。結局のところ、懐疑論者は、飢饉時の胎児の栄養失調が、数年後の彼女自身の異常な妊娠の基礎を、エピジェネティクスとはまったく無関係な形で作ったのだと主張することもできるのです。幸いなことに、エピジェネティックな遺伝については、より確かな例があります。今度は父親の番です。父親の場合、胎児を身ごもるわけではなく、また受精卵への細胞質の貢献もほとんどありません。
高校の生物を覚えていれば、細胞質とはヒトの細胞内部の液体であり、受精卵とはその後胎児を形成する受精した卵細胞の名前だとわかるでしょう。つまり、父親は受精卵の細胞質に多くを加えない一方、母親はかなりの量を貢献するため、見かけ上の遺伝を説明するのが異常な細胞質にあると主張することも可能です。それは純粋な遺伝学です。しかし父親にはそれが当てはまりません。結論として、父親から子どもへの世代を超えた遺伝が観察され、それが遺伝的ではないとわかれば、エピジェネティックな遺伝がかなり妥当な説明となります。再び歴史が、このプロセスが実際に働くところを示す「実験」を作り出しました。それはオランダと同じ悲劇的な形、すなわち食糧不足という過酷な形で――今度は20世紀への変わり目頃のスウェーデン北部で起きました。違いは、今回の不足は断続的で、大豊作の期間と交互に訪れたことです。
その結果は？ もし少年が思春期を迎える前の数年間に長引く飢えを経験すると、彼の息子は平均的な男性よりも心血管疾患で死亡する確率が低くなりました。しかし、同じ発達段階の少年が豊富な食物にアクセスできた場合は、良い知らせではありませんでした。彼の孫は平均よりも糖尿病性疾患で死亡する可能性が高くなったのです。マウスの研究もこの観察を裏付けているようです。つまり、父親の食事がエピジェネティックな変化を引き起こし、それが子孫に伝わりうるのです。
おなじみの格言は、物事を控えめに言い過ぎかもしれません。「あなたはあなたの食べたものでできている」と言う代わりに、「そしてあなたはあなたの親、さらにその前の祖父母が食べたものでもできている」と付け加えるべきなのかもしれません。もし私たちの食の選択がすでに十分気をもむものではなかったとしても、今や食べ過ぎるたびに、自分の子孫を犠牲にしているという新たな心配に直面しているのです。そう考えると、19世紀の生物学の友ラマルクが完全に間違っていたほうが、むしろ良かったのかもしれません！
幼少期のトラウマにはエピジェネティックな影響があるらしい。
ここで質問です。「悲惨な回顧録」というものを読んだことはありますか？ それは著者の困難に満ちた人生、特になす術もない子ども時代の悲惨な体験を綴った自伝の一種です。この種の本には、幼少期のネグレクトやトラウマ、虐待の話があふれていますが、少し意外なことに、ベストセラーになるのは総じてかなり楽観的な物語です。最も人気のある物語では、子どもは成長し、やがて幼い頃に直面した逆境を乗り越えます。
幼少期のトラウマに永遠に足を引っ張られるのではなく、著者は逆境に負けず成功し、最終的に大人になって、子ども時代に待ち望んだ幸福を見つけるのです。それは満足感を与える物語の筋書きですが、私たちがそれをこれほど魅力的に感じる理由の一つは、現実世界ではそれがいかに稀かを認識しているからです。実際のところ、幼少期の虐待やネグレクトを克服するのは極めて難しく、多くの場合、生涯にわたる感情的な困難の土台となります。衝撃的な数字を一つ挙げれば、子ども時代に虐待やネグレクトを受けた人は、平均よりも自殺する確率が3倍高いのです。しかし、それはなぜでしょう？ 標準的な答えは、幼少期のトラウマが永続的な心理的ダメージをもたらしうるからです。
もちろんそれは事実ですが、それは説明というより記述です。科学的な観点から言えば、幼少期のトラウマが実際に何をするから、大人のメンタルヘルスにそれほど悪影響を与えうるのでしょうか？ お察しの通り、一つの理論は、幼少期のトラウマがエピジェネティックにコード化され、動揺させる出来事が終わって何十年も経った後でも大人に影響を及ぼすというものです。これまで科学者たちは、この現象の根底にあると考えられるいくつかのメカニズムを調べてきましたが、ここでは一つだけ、コルチゾールの産生に注目します。コルチゾールについては聞いたことがあるでしょう。これはストレスに反応して分泌されるホルモンです。端的に言えば、ストレスを多く経験するほど、より多くのコルチゾールを分泌します。
幼少期にトラウマを経験した大人は、成長するとコルチゾール値が上昇していることがわかっても驚かないでしょう。彼らは慢性的に過度のストレス状態にあるのです。そしてこれが他の種にも当てはまることは驚くにはあたりません。例えばネグレクトされた赤ちゃんラットも、過剰にストレスを抱える大人のラットになります。ではラットの世界でネグレクトとはどのようなものでしょうか？ それはとても単純で、良いラットの子育てとは、生後最初の1週間ほどの間にたくさん舐めて毛づくろいをすることに尽きます。赤ちゃんのときにたっぷりと注意を受けたラットは、成長するとストレスに健康的に対処できるようになります。
人生における軽度のストレスは、彼らをあまり悩ませません。しかし、赤ちゃんのときに十分に舐められず、毛づくろいもされなかったラット、言い換えればネグレクトされたラットは、より高いレベルのストレスを抱えて育ち、ほんの少し警戒すべき状況にも過剰反応します。母親の愛情をたっぷり示された動物では、海馬と呼ばれる脳の一部にあるコルチゾール受容体が高く発現していました。最初のセクションの演劇の比喩に戻ると、ラットのDNAの「劇の脚本」には「このセリフは大きな声ではっきりと言うように！」という追加の指示があったのです。そしてコルチゾール受容体をより強く発現させることで、コルチゾール値が低下します。単純に言えば、コルチゾール受容体の発現が高いほど、ラットの体内のコルチゾールが減り、結果としてかなり落ち着いたラットになるのです。
一方、ネグレクトされたラットでは、関連するDNAがより高度にメチル化されています。思い出してください――これはメチル基がDNAに付加されることで、しばしば遺伝子発現を抑制するのでした。つまり、これらのネグレクトされたラットにとって、彼らの脚本は「このセリフを強調しなくていい。小さな声で十分ですよ」と伝えているのです。その結果、彼らのコルチゾールは増加します。この小さなエピジェネティックな書き込みこそが、ネグレクトされた赤ちゃんラットを非常にストレスの多い未来へと導くのです。
現在科学者たちは、ラットで見られていることが人間にも当てはまるかどうか疑問に思っています。最後に指摘しておく価値があるのは、時に神経エピジェネティクスとも呼ばれるこの種の研究が、進化し続けるエピジェネティクス分野の中でも最も論争を呼ぶ研究の一部だということです。懐疑論者は、問題のエピジェネティックな修飾はあまりに小さすぎて、これほど顕著な行動の違いを生み出すことはできないと主張します。しかし、いずれにせよ、幼少期のトラウマのエピジェネティックな側面に関する研究が減速する兆しはありません。今後の年月が、この分野の長引く謎のいくつかを解き明かしてくれることを願うばかりです。
最終的なまとめ
この要約から得られる大きな学び：遺伝学は、人間の健康、進化、遺伝について多くのことを教えてくれる画期的な分野だと当然みなされています。しかし、それがすべての物語を語るわけではありません――まったくもって不十分です。
実際のところ、私たちのDNAは脚本のようなものであり、数多くの改訂や解釈を許容するものなのです。 私たちの人生の道筋は、遺伝子によって完全に決定されるわけではなく、それらの遺伝子がどのように発現するかによっても左右されます。つまり、エピジェネティクスの影響を受けるのです。 そしてこれらのエピジェネティックな変化が示唆することは計り知れません。大人になってからのメンタルヘルスから心血管疾患で死亡する確率に至るまで、あらゆることに影響を及ぼすのです。 人間の健康の新たな最前線として、エピジェネティクスは今後も注目すべき分野です。
